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NMN知識

2021/12/27 15:39:30  作者:NMN知識


 

NMN知識

NMN (Nicotinamide Mononucleotide) 學名為β-煙酰胺單核苷酸,是維生素B3(煙酰胺)的一種衍生物分子量為334.221 g/mol。NMN的結構可分為α和β兩種異構體,其中只有β-NMN為天然存在的形式,具有生物活性[1]。

NMN本身是人類和生物體內自然生成的物質。天然的NMN可從多種食物中獲得,NMN在一些常見食物中的含量如下圖所示。由于在食物中含量較少,人類很難完全通過飲食來滿足自身對于NMN的需求[2]。

NAD+與人體健康

NAD+又叫輔酶I,全稱煙酰胺腺嘌呤二核苷酸,存在于每一個生物細胞中,參與上千項生化反應。在多種細胞代謝反應中,煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)分子都扮演著重要角色,是細胞保持活力的重要支撐物質。

人體內的NAD+大約每20年減少一半,衰老過程中NAD的下降被認為是導致疾病和殘疾的主要原因,如聽力和視力喪失,認知和運動功能障礙,免疫缺陷,自身免疫炎癥反應失調導致的關節炎、代謝障礙和心血管疾病[3]。隨著年齡增長,NAD+水平的降低導致DNA修復能力下降, DNA損傷積累,驅動衰老進程。

NAD+人體中的作用主要分為兩類,第一類是作為輔酶,在細胞中參與各種生化反應,促進能量代謝過程(如葡萄糖、脂肪、氨基酸的氧化)。NAD+和NADH氧化還原對是多種依賴于電子交換的生化反應的關鍵因素,特別是涉及氧化還原酶介導的氫化物轉移的氧化還原反應。在這些反應中,NAD+是電子受體,而NADH是電子供體。許多需要NAD(H)作為輔酶的反應都與分解代謝和獲取代謝能量有關,包括酒精代謝、糖酵解、丙酮酸氧化脫羧生成乙酰輔酶A、脂肪酸β氧化、三羧酸循環等。

除了可以作為還原反應的輔酶,NAD+還被發現可以作為非氧化還原反應的共底物,即作為去乙酰化酶sirtuin家族的共底物,可以有效協調線粒體功能、代謝和衰老。在這之后,研究者們開始陸續發現其他重要的NAD+消耗酶,如環二磷酸核糖(cADPR)合成酶(包括CD38和CD157)和聚二磷酸核糖聚合酶(PARP)蛋白家族,以及神經元中的SARM1。David Sinclair博士的團隊研究表明,NAD+含量下降的罪魁禍首其實正是蛋白酶CD38,它像剪刀一樣剪碎NAD+分子。CD38的表達和活性會隨著衰老過程而逐漸增加,在某些組織和細胞中可能會高出幾倍[4]。

NMN與NAD+

NAD+分子較大,無法被人體直接吸收利用,直接口服攝入的 NAD+ 主要在小腸內被刷狀緣細胞水解。從思路上來說,補充NAD+的確還有另一種方法,就是想辦法補充某種物質,使其在人體內自主合成NAD+。人體中合成NAD+的途徑有3種:Preiss-Handler途徑、從頭合成途徑和補救合成途徑。雖說三種途徑都能合成NAD+,但也有個主次之分。其中,前兩種合成途徑產生的NAD+只占人體NAD+總量的15%左右,剩下的85%都是通過補救合成的途徑來實現的。也就是說,補救合成途徑才是人體補充NAD+的關鍵[5]。

在NAD+的前體中,煙酰胺(NAM)、NMN和煙酰胺核糖(NR)都是通過補救合成途徑來合成NAD+,因此這三種物質就成為了人體補充NAD+的選擇。

NAM目前主要用在化妝品中,起到美白的功效。補充過多的NAM,會導致皮膚發熱發紅、瘙癢。另外,NAM在轉化成NAD+的過程中,還會受到NAMPT限制酶的限制,很難起到很好的效果[6]。

NR雖然本身沒有副作用,但在合成NAD+的過程中,大部分并不是直接轉換成了NMN,而是需要先被消化成NAM,再參與合成NMN,這中間依然逃脫不了限速酶的限制。所以,通過口服NR來補充NAD+的能力也有限[7]。

NMN作為補充NAD+的前體,不僅繞過了限速酶的限制,在體內的吸收還非常迅速,能直接轉變為NAD+。因此可以作為補充NAD+直接、迅速的有效方法。

NMN合成方法

NMN目前的主要生產方法有三種:包括化學合成法,發酵法和生物酶催化法。

化學合成法:化學合成的技術相對比較簡單,成本較其余兩種方法低很多。化學法通常需要多步反應,整體產率不高,可以通過后續的分離純化來提高產品的純度。由于NMN具有α和β兩種構型,化學法無法選擇性合成純的β-NMN,手性純度不高。化學法過程中產生的雜質為人體內沒有的,是額外的雜質(主要是化學溶劑等等),雖然也是微量的,但是不排除雜質在體內積累,長期對人體可能有害。

發酵法:這個主要代表是日本新興和的技術產品,技術壁壘較高,產量較低,所以價格非常昂貴。

生物酶催化法:這個就是我們通常所說的酶法技術,這個方法是模擬體內NMN的代謝路徑,將體內酶進行體外表達,實現體外酶催化反應,從而生產NMN。酶法的生產過程與生物體內過程一致,基本無額外雜質產生(純度都在99%以上)。酶法可進一步分為一步酶法和全酶法。一步酶法是以化學合成的NR為原料,通過一步酶催化反應合成NMN。全酶法是以天然提取的核心原料,通過模擬生物體內多步酶催化反應來合成NMN。全酶法不涉及到化學原料,安全性較高,同時具有較高的技術壁壘。

生物酶催化法是目前比較通行的生產方式,門檻較高,幾個關鍵催化酶價格不菲,約占整個生產過程成本的 80%,但也是兼備了安全與高效的生產方式。通過全酶法生產的NMN產品,在產品純度,安全性和穩定性上都優于其他生產方法,是市場上各大主流廠家的優先選擇。

NMN應用研究

  • 1.合成NAD+

  • 2.激活SIRTUINS長壽蛋白

  • 3.修復DNA損傷

  • 4.促進新陳代謝

  • 5.增強血管活力

  • 6.控制體重

  • 7.促進心臟健康

  • 8.促進大腦健康

  • 9.改善胰島素敏感性

  • 10.延緩衰老癥狀

參考文獻:

1.Bieganowski P, Brenner C. Discoveries of nicotinamide riboside as a nutrient and conserved NRK genes establish a Preiss-Handler independent route to NAD+ in fungi and humans[J]. Cell, 2004, 117(4): 495- 502.

2.Mills K F, Yoshida S, Stein L R, et al. Long-term administration of nicotinamide mononucleotide mitigates age-associated physiological decline in mice[J]. Cell metabolism, 2016, 24(6): 795- 806.

3.Michael B S, and David A S. Why NAD+ Declines during Aging: It’s Destroyed[J]. Cell metabolism, 2016, 965- 966.

4.Juliana C-P, Mariana G T, Claudia C S C, Joel M R, Antonio G, Eduardo N C. CD38 Dictates Age-Related NAD Decline and Mitochondrial Dysfunction through an SIRT3-Dependent Mechanism [J]. Cell metabolism, 2016, 1127-1139.

5.Verdin E. NAD+ in aging, metabolism, and neurodegeneration[J]. Science, 2015, 350 (6265): 1208-1213.

6.Knip M, Douek I F, Moore W P T, et al. Safety of high-dose nicotinamide: a review[J]. Diabetologia, 2000, 43(11): 1337-1345.

7.Canto C, Houtkooper R H, Pirinen E, et al. The NAD+ precursor nicotinamide riboside enhances oxidative metabolism and protects against high-fat diet-induced obesity[J]. Cell metabolism, 2012, 15(6): 838 -847.

8.Gomes A P, Price N L, Ling A J Y, et al. Declining NAD+ induces a pseudohypoxic state disrupting nuclear-mitochondrial communication during aging[J]. Cell, 2013, 155(7): 1624-1638.

9.Yoshino J, Mills K F, Yoon M J, et al. Nicotinamide mononucleotide, a key NAD+ intermediate, treats the pathophysiology of diet-and age-induced diabetes in mice[J]. Cell metabolism, 2011, 14(4): 528- 536.

10.Kane A E, Sinclair D A. Sirtuins and NAD+ in the development and treatment of metabolic and cardiovascular diseases[J]. Circulation research, 2018, 123(7): 868-885.

11.Li J, Bonkowski M S, Moniot S, et al. A conserved NAD+ binding pocket that regulates protein-protein interactions during aging[J]. Science, 2017, 355(6331): 1312-1317.

12.Klimova N, Long A, Kristian T. Nicotinamide mononucleotide alters mitochondrial dynamics by SIRT3-dependent mechanism in male mice[J]. Journal of neuroscience research, 2019, 97(8): 975-990.

13.Das A, Huang G X, Bonkowski M S, et al. Impairment of an End othelial NAD+-H2S Signaling Network ls a Reversible Cause of Vascular Aging[J]. Cell, 2019, 176(4): 944-- 945.

14.Uddin G M, Youngson N A, Doyle B M, et al. Nicotinamide mononucleotide (NMN) supplementation ameliorates the impact of maternal obesity in mice: comparison with exercise[J]. Scientific reports, 2017, 7(1): 1 -11.

15.Uddin G M, Youngson N A, Sinclair D A, et al. Head to head comparison of short-term treatment with the NAD+ precursor nicotinamide mononucleotide (NMN) and 6 weeks of exercise in obese female mice[J]. Frontiers in pharmacology, 2016, 7: 258.

16.Yamamoto T, Byun J, Zhai P, et al. Nicotinamide mononucleotide, an intermediate of NAD+ synthesis, protects the heart from ischemia and reperfusion[J]. Plos one, 2014, 9(6): e98972

17.Tarantini S, Valcarcel-Ares M N, Toth P, et al. Nicotinamide mononucleotide (NMN) supplementation rescues cetebromicrovascular endothelial function and neurovascular coupling responses and improves cognitive function in aged mice[J] Redox biology, 2019, 24: 101192.

18.Stromsdorfer K L, Yamaguchi S, Yoon M J, et al. NAMPT-mediated NAD+ biosynthesis in adipocytes regulates adipose tissue function and multi-organ insulin sensitivity in mice[J]. Cell reports, 2016, 16(7): 1851-1860.

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